新发现!男性不育致病基因或可逆|健识药师谈

健康头条 佚名 3周前 (01-07) 32次浏览 0个评论

原标题:新发现!男性不育致病基因或可逆|健识药师谈

《健识药师谈》栏目第406期

男性不育症,是一种多因素异质性疾病,大约影响了7%的男性。 非阻塞性无精症(NOA)是最严重的男性生殖系统疾病之一,指睾丸组织本身没有制造精子的能力,大约有1%的育龄男性会患此疾病。

2022年1月3日,中科院动物研究所高飞研究员、上海交通大学附属第一人民医院泌尿外科中心李铮教授等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为:Oligomer-Targeting Prevention of Neurodegenerative Dementia by Intranasal Rifampicin and Resveratrol Combination – A Preclinical Study in Model Mice 的研究论文。

该研究揭示了 MSH5 基因突变是非阻塞性无精症(NOA)潜在致病原因,并在小鼠模型上证实了CRISPR/Cas9基因编辑能够修复该基因突变,产生成熟精子。

该论文对三名非阻塞性无精症(NOA)患者(编号为P8944、P7602、P7824)进行了研究,他们三人来自三个没有生育问题史的中国家庭。首先,研究团队对他们排除了男性不育的已知病因,包括隐睾症、性腺机能减退症、癌症、饮酒和吸烟。他们的生殖系统也发育正常,睾丸大小和FSH激素水平也相对正常。进一步检查显示,他们也 不存在染色体异常

为了进一步确定这三名患者的不育症原因,研究团队对他们进行了全外显子基因测序。

P8944患者的MSH5基因出现了四碱基缺失的纯合突变,该导致导致终止密码子提前, MSH5表达的蛋白缺失了587个氨基酸。而他的父母和兄弟姐妹则携带一个突变,因此并未患病。

而P7602和P7824患者情况相同, 他们二人的MSH5基因出现了复合杂合突变,也就是说他们的两个MSH5等位基因均出现了突变,但突变位点不相同

这三名患者出现的四个突变位点,在不同物种之间保守程度很高。

为了验证MSH5基因突变的功能,研究团队在小鼠上进行了研究,携带MSH5基因纯合突变的雄性小鼠的睾丸显著变小,且生精小管中出现大量凋亡细胞。这表明 MSH5突变可能是非阻塞性无精症(NOA)的病因之一。不过这三名患者的睾丸大正相对正常,这可能是由于MSH5基因在人体和在小鼠中作用不完全相同所致。

CRISPR/Cas9系统是目前最强大的基因编辑技术,而且已经广泛应用于动物疾病模型和人体治疗。为了挽救上述MSH5基因突变小鼠,研究团队将CRISPR基因编辑组份(sgRNA、表达Cas9的质粒、MSH5基因的单链DNA模板)或MSH5基因质粒注射到小鼠生精小管中。注射后使用电穿孔技术提高转染效率,5周之后, 在这些小鼠的生精小管中发现了少量的具有头部和尾部的成熟精子。但并未在附睾尾部发现成熟精子,这可能是由于该系统的基因编辑效率较低所致。还需要进一步研究以提高转染效率和编辑效果。

总的来说,该研究表明, MSH5基因突变是非阻塞性无精症(NOA)的潜在病因,公衡重要的是,该研究通过体内基因编辑修复了小鼠模型中的MSH5基因突变,这提示了该方法 具有治疗男性生殖系统疾病的潜力

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